Derrotar o Cancro com as Próprias Células

 

As imunoterapias podem ser a resposta final no combate a esta doença fatal.

 

PETER JARET

 

EM 2008, LOGO APÓS TER ENTRADO para o jardim-de-infância, Tori Lee foi diagnosticada com leucemia linfoblástica aguda (LLA), uma forma agressiva de cancro no sangue. A quimioterapia cura a doença na maioria das crianças, mas Tori não teve tanta sorte. Era uma criança alegre, adorada pelas três irmãs mais velhas, «foi tratada com quimioterapia durante dois anos e depois teve uma recaída», diz a mãe, Dana Lee. «Começámos um novo protocolo, com quimioterapia e radiação mais intensivas. Tori passou centenas de dias no hospital.» Ainda assim, o cancro resistiu.

Tori estava cada vez mais fraca e os pais decidiram levá-la ao Hospital Infantil de Filadélfia (CHOP) para fazer várias semanas de quimioterapia de modo a preparar-se para um transplante de medula óssea – um procedimento complexo e arriscado.

Os médicos disseram aos Lee que também iriam recolher as células T de Tori como plano B: se Tori ficasse demasiado doente para realizar o transplante, podia participar num teste a decorrer de um tratamento experimental auspicioso chamado CAR T, que usa as células imunológicas do paciente e reprograma-as geneticamente para destruir o cancro. Meses antes, o CAR T havia sido usado para curar outra rapariga, Emily Whitehead, com o mesmo tipo de leucemia.

Contudo, optar pela terapia CAR T não foi fácil. Várias das crianças que acompanharam Emily no ensaio clínico no CHOP morreram. Tori seria apenas a décima a ser submetida ao tratamento. «Finalmente dissemos: “Tudo bem, queremos testar o CAR T.” Pedimos para ser incluídos na decisão. Nós pensámos que isso lhe dava mais probabilidades de sobrevivência» do que o transplante de medula óssea, refere Dana.

Em abril de 2013 os médicos injetaram Tori com suas próprias células T modificadas. Seis semanas depois, o cancro estava em remissão. Cinco anos depois, Tori, que completa 15 anos este mês, permanece livre do cancro. Em agosto de 2017, após mais de 50 participantes no estudo entrarem em remissão, a Food and Drug Administration (FDA), a agência norte-americana responsável pela indústria dos medicamentos, aprovou o tratamento. O processo de engenharia genética de células CAR T, patenteado sob a marcaKymriah, está agora disponível para outras crianças e jovens adultos com menos de 25 anos e com LLA que não reagiram ao tratamento tipo.

«Com a aprovação do CAR T estamos a dar o primeiro passo em direção a uma nova abordagem para o tratamento de cancros incuráveis», diz o Dr. Steven A.

SINAIS DE ESPERANÇA ANTECIPADOS

Na década de 1980, uma equipa liderada pelo Dr. Rosenberg foi a primeira que conseguiu remover células T de pacientes com cancro, multiplicá-las em laboratório e, em seguida, injetá-las novamente – no fundo, turbinar o sistema imunológico do paciente para combater a doença. Num dos primeiros estudos deste tratamento, 11 tumores dos 25 pacientes encolheram pelo menos para metade e um paciente, com melanoma maligno, ficou curado. Ainda assim, na maioria dos casos não foi suficiente para erradicar o cancro.

No entanto, os investigadores continuaram a experimentar e a inovar. O imunologista Zelig Eshhar, investigador no Instituto Weizmann de Ciência em Israel, achou que podia usar uma técnica de terapia genética desenvolvida recentemente para que as células T fossem melhores armas de combate ao cancro. Zelig projetou células T para transportar uma cadeia de aminoácidos chamados recetores de células T (CAR T). Estas células T, transportadoras de CAR – CAR T –, procuram células que possam ser cancerígenas. Quando os recetores nas células T do CAR encontram células malignas, os recetores agarram-se a estas como uma chave que entra numa fechadura. Esta união age como se fosse um gatilho, dando informações às células T para que se multipliquem de forma aleatória e destruam as células cancerígenas.

«A terapia CAR T é completamente nova», diz o Dr. David Porter, oncologista na Universidade da Pensilvânia. «Não é um composto ou um produto químico. É algo feito a partir de células vivas. Uma vez transmitida a um paciente, uma única célula T pode multiplicar-se em 10 mil células para combater o cancro.»

Enquanto as drogas, incluindo as usadas em quimioterapia, são libertadas no corpo e em geral têm de ser administradas repetidamente, as CAR T «continuam a circular pela corrente sanguínea, em alguns casos durante vários anos», explica o Dr. Porter.

Durante esse período as CAR T irão rastrear e destruir as células cancerígenas que eventualmente possam surgir. Isto explica um dos resultados mais promissores da terapia CAR T: dos 52 pacientes que responderam ao Kymriah, um ano após o início do tratamento dois terços ainda não mostraram sinais de cancro.

Na verdade, o modelo CAR T funcionou tão bem que, em outubro de 2017, a FDA aprovou um segundo tipo, vendido sob a denominação Yescarta, para certas formas de linfoma não-Hodgkin – que até então quase sempre se revelou fatal. Dos 101 adultos com linfoma não-Hodgkin de células B inscritos no ensaio clínico doYescarta 72 responderam, o que significa que os cancros diminuíram ou desapareceram. Após oito meses não foram detetados cancros em mais de metade dos inscritos.

Um dos pacientes era médico. Diagnosticado em 2014, Jeff Backer desenvolveu massas visíveis de células de linfoma por baixo dos braços e no rosto, no peito e pescoço. Uma grande massa nas costas, do tamanho de um punho, causava-lhe dificuldades ao deitar-se. Em junho de 2016 Jeff testou a nova terapia CAR T como parte de um estudo clínico. «Em um ou dois dias os nódulos começaram a ficar mais macios e cada vez menores, até que desapareceram», diz o Dr. Backer, que recentemente voltou ao trabalho como médico de urgências. «Foi como se uma bomba nuclear tivesse sido lançada no cancro.» Vinte e três meses após o início tratamento, o cancro do Dr. Backer continua em remissão.

O PROCESSO – E O CUSTO

Os tratamentos CAR T são adaptados a cada paciente com cancro – as células T são separadas do sangue e, de seguida, enviadas para uma instalação onde serão inseridos genes novos. As células são depois estimuladas a crescerem numa legião de CAR. As células produzidas são congeladas, enviadas ao paciente e injetadas novamente. O processo de produção pode demorar entre duas a três semanas e é dispendioso. O Kymriah custa 475 mil dólares norte-americanos por tratamento e o Yescarta 373 mil.

Tal como todos os tratamentos para o cancro, a terapia CAR T tem efeitos secundários. O perigo imediato é uma reação severa, apelidada «tempestade de citocinas», que começa com sintomas semelhantes aos da gripe mas pode transformar-se em pressão sanguínea elevada, confusão extrema, alucinações, tremores ou até convulsões. Atualmente, os investigadores entendem que a reação é, na verdade, um sinal de que a terapia está a dar resultado. Quando as células T do CAR vão em grande número atrás das células cancerígenas, os níveis de químicos imunes – as citocinas – podem aumentar perigosamente 

«Em alguns pacientes com a doença disseminada, as células T do CAR destroem até mais de três quilos de células malignas», explica o Dr. Porter. Quanto mais extenso for o cancro de um paciente, maior é a probabilidade de uma tempestade de citocinas suceder ao tratamento.

Quando Emily Whitehead, a primeira criança a receber Kymriah, teve uma reação que pôs a sua vida em risco, os médicos pediram exames ao sangue. Estes revelaram níveis elevados de uma citocina chamada interleucina-6 (IL-6). Felizmente, o Dr. Carl June, oncologista na Universidade da Pensilvânia e investigador principal do ensaio clínico, conhecia um medicamento para diminuir a IL-6 porque a sua filha estava a tomá-lo para tratar a artrite reumatoide juvenil. Por sorte, o hospital tinha um suprimento deste medicamento, chamado tocilizumab. Poucas horas depois de tomar o fármaco, Emily começou a recuperar. O tocilizumab é agora comummente usado para atenuar os efeitos das tempestades de citocinas.

O Kymriah e o Yescarta têm outro efeito secundário duradouro mas mais fácil de gerir. Os cancros que tratam – leucemia e linfoma – ocorrem quando as células B – um tipo de célula imune que protege das infeções – sofrem uma mutação e se tornam malignas. Como a terapia CAR T destrói as células B cancerígenas e saudáveis, os pacientes ficam mais vulneráveis a infeções – como a pneumonia – após receberem o tratamento. Para reforçarem as defesas devem receber injeções periódicas de gamaglobulina rica em anticorpos, uma substância feita a partir do plasma sanguíneo humano, provavelmente durante toda a vida.

 

QUANDO A TERAPIA CAR T FALHA

Apesar do progresso constante no aperfeiçoamento do tratamento os médicos não conseguem explicar porque falha em certas pessoas, mesmo as que parecem ser os pacientes ideais. A terapia CAR T parecia estar a resultar como esperado numa menina de 5 anos, Sophia Kappen, que não respondeu à quimioterapia. «Esta menina, que tinha dores e não conseguia andar por causa do cancro, começou a recuperar um pouco do seu brilho», lembra a mãe, Amy Kappen. Mas o cancro deu luta. Os médicos administraram outro fármaco experimental chamado pembrolizumab, que deixa os tumores mais vulneráveis, na esperança de que a terapia CAR T tivesse assim melhores oportunidades. Mas não foi suficiente. As células malignas surgiram na sua corrente sanguínea. Sophia Kappen morreu a 5 de abril de 2017. Tinha apenas 6 anos.

Após a sua morte, os médicos descobriram o que se passou de errado. As células B de Sophia sofreram uma mutação, por isso os CAR T não as conseguiram reconhecer: incapazes de se agarrar às células cancerígenas, os recetores CAR T não conseguiram libertar a explosão de células que combatem o cancro. O mesmo fenómeno foi observado noutros pacientes. Naqueles que tiveram uma recidiva do cancro após o tratamento, as CAR T morreram antes de a doença ter sido completamente eliminada.

Os investigadores estão a trabalhar no aperfeiçoamento do modelo CAR T – na criação de células para combater o cancro que atacam múltiplos alvos moleculares, fazendo com que seja mais difícil que as células malignas se escondam. Estão também a estudar as melhores formas de manter os linfócitos T a lutarem durante mais tempo. Algumas células cancerígenas aprenderam a desativar os ataques imunológicos. Foram desenvolvidos novos medicamentos, chamados «inibidores de checkpoint», para bloquear as células cancerígenas. Estão a ser realizados ensaios clínicos para testar se a combinação de «inibidores de checkpoint» com as CAR T melhorará as possibilidades de eliminar o cancro.

 

O CAMINHO EM FRENTE

Até ao momento, a terapia CAR T foi aprovada apenas para certos tipos de cancro no sangue e, como o tratamento é muito dispendioso, só quando os outros, como a quimioterapia e a radiação, não resultam. No entanto, os ensaios clínicos mostram que as células CAR T podem trabalhar contra outro tipo de cancro no sangue, o mieloma múltiplo. Há a esperança de que, em pouco tempo, as CAR T e terapias semelhantes de células imunes possam ter como alvos tumores maciços, como o cancro da mama, do pulmão, colorretal e da próstata, que perfazem cerca de 90% dos cancros.

Existem vários obstáculos. As células CAR T devem ser geneticamente modificadas para conseguirem perseguir um alvo específico. Escolher o caminho certo é fundamental para que essas células agressivas matem o cancro e não o paciente. Os investigadores abordaram primeiro a leucemia e o linfoma porque as células B defeituosas que as provocam são prescindíveis. «As pessoas podem viver sem células B. Portanto, mesmo que o tratamento mate células B, tanto cancerígenas como saudáveis, os pacientes sobrevivem e reagem bem», explica Rosenberg. Alvos «seguros» do mesmo género foram muito mais difíceis de encontrar em tumores sólidos. «Qualquer um dos alvos que podemos usar nas células do cancro do pulmão encontram-se também em células saudáveis do pulmão. Se os destruirmos, estaremos a destruir os pulmões do paciente.»

Uma estratégia que pode ter como alvo as células malignas é uma variação da terapia CAR T, à qual se dá o nome de terapia de recetores de células T. As células tornam-se cancerígenas em resultado de centenas de mutações, algumas das quais provocam pequenas alterações nas proteínas da superfície da célula. «O objetivo da terapia com recetores de células T é criar células T através de um processo idêntico à terapia CAR T, que pode reconhecer essas mudanças e atacar o cancro mas deixar as células saudáveis intactas», explica o Dr. Frederick L. Locke do Departamento de Imunoterapia Celular do Moffitt Cancer Center, em Tampa, na Flórida, e um dos principais investigadores para os ensaios clínicos do Yescarta. Outra abordagem, desenvolvida pelo Dr. Rosenberg, usa células T naturais que aprenderam por si a encontrar células cancerígenas. Estes linfócitos infiltrados no tumor (TIL na sigla em inglês) não são numerosos ou poderosos o suficiente para destruir tumores. Mas nos ensaios levados a cabo no NCI, Rosenberg e os colegas removeram dos tumores dos pacientes um pequeno número de TIL, cultivaram-nos no laboratório em grandes quantidades e injetaram-nos novamente – tal como fizeram com as CAR T. Nos ensaios clínicos iniciais o tratamento encolheu e, em alguns casos, eliminou um grande número de tumores sólidos, incluindo melanoma avançado, cancro do colo do útero, cancro colorretal e outras neoplasias malignas.

«A maioria dos nossos pacientes não reage aos tratamentos», admite o Dr. Rosenberg. «Mas, em alguns casos, temos visto remissões completas e duradouras. Nós sabemos que isso pode funcionar. Achamos que os TIL podem tornar-se o modelo base para tratar quase todos os tipos de cancro.»

Isso não acontecerá da noite para o dia, diz o Dr. J. Leonard Lichtenfeld, diretor clínico na American Cancer Society. «Foi necessário um compromisso contínuo com a pesquisa básica e muitos pacientes corajosos, dispostos a inscreverem-se em ensaios clínicos para testarem estas terapias promissoras. A terapia CAR T já salvou pacientes que antes não podiam ser curados. Contudo, a batalha contra o cancro está longe de terminar.»